S počátky Drnholce souvisí Hradisko (Burgstall), nacházející se asi 2 km západně od Drnholce. Poměrně nedávno, v roce 1991, tato lokalita poodhalila své tajemství. Zásluhou archeologa – amatéra Jaromíra Štětkaře zde byly provedeny dvě sondy, jejíž výsledky vyhodnotili archeologové Reginálního muzea Mikulov Josef Unger a Jaroslav Peška. Bylo konstatováno, že tato lokalita zřejmě náleží do skupiny poměrně málo známých mladohradištních opevnění, převážnou většinu nalezené keramiky lze datovat do 12. století. Podle zatím zjištěné situace se zdá, že zde osídlení ve 13. století nepokračovalo. Proč tomu tak bylo, lze se zatím pouze domýšlet. Pravděpodobně obyvatelé tohoto místo našli vhodnější místo k vybudování opevněného hradu, tj. v místě, kde stojí nyní zámek. Samozřejmě, že jsou známy nálezy i z jiných míst drnholeckého katastru a z různých období, avšak dosud nebyly systematicky zpracovány a vyhodnoceny.

Někdy ve 12. století začaly Podyjí postihovat velké záplavy, které vyvolaly vznik dnešního "severního" ramene Dyje, jejíž hlavní tok probíhal v linii Novosedly - Dobré Pole - Březí - jižně od Mikulova - Lednice (což odpovídá Kosmovu údaji o hranici Moravy na Dyji a hradu Podivíně na Svratce). Ještě v letech 1278 - 1283 existovala obě ramena řeky současně, původní "jižní" tok se potom zanesl. Drnholec leží na mírně zvlněné terase nad levým břehem dolního toku Dyje, která zde tvoří poměrně širokou nivu, vyplněnou jižně od Drnholce lužním lesem. Dříve meandrující a do několika ramen se větvící tok řeky byl novodobou regulací napřímen. Po vybudování horní zdrže Novomlýnské nádrže dosahuje vzdutí přehrady až nad Drnholec.

Severozápadně od Drnholce, přibližně ve středu dnešního drnholeckého katastru, existovala původně česká předkolonizační ves Pavlovice (roku 1414 již nebyla trvale osedlá). Nedaleko ní je na ostrožném hřbetu terénní vlny výrazná zemní fortifikace s mohutným příkopem a valem. Zde byly nalezeny v roce 1991 pozůstatky, jež náleží do mladší doby hradištní. Místo čeká na podrobnější archeologický průzkum. Patrně šlo o raně feudální sídlo, snad mohlo jít o zeměpanský hrádek Pulín v linii raně středověkého opevnění moravského Podyjí (Bítov - Vranov - Znojmo - Hrádek - Drnholec nebo Pulín? - Mikulov - Podivín - Břeclav). Jeho zeměpanským purkrabím a zakladatelem by byl Pula (1107). V Pulíně existovala i fara, doložená v letech 1185 a 1276.

Drnholec (pod názvem Driniuice) se připomíná již ve staroboleslavském falzu k roku 1046 (současně s Pulínem, takže obě lokality nelze ztotožnit). Ve 20. a 30. letech 13. století vznikla na Drnholecku kolonizací rakouských Sirotků hustá sídelní sí» , již s lánovou soustavou. Kolonizace oblasti pokračovala i později a dokladem raného a hustého osídlení oblasti (mnohem hustšího než je dnes) byla ve 14. století rozdrobenost majetkové držby. Před 13. stoletím procházela zřejmě Drnholeckem stará transverzální cesta z Hodonínska a Břeclavska do Znojma (hradiště Pohansko u Nejdku, později Podivín - Mikulov - Hroznatice, severně od Dobrého Pole - Drnholec - Pavlovice a Pulín - Znojmo). Odpovídá i základní ulicové osnově Drnholce a dokladech o mostném. Po vzniku severního ramene Dyje tudy procházela jen podružná severojižní cesta od Rajhradu k Laa a v Drnholci bylo solní clo.

Půdorysný vývoj Drnholce (i sídelní vývoj celé oblasti) byl poměrně složitý. Dílem emfyteutické lokace Sirotků ve 20. - 30. letech 13. století bylo vlastní městečko s velkým ulicovým tržištěm vřetenového tvaru před přechodem přes řeku, který nejpozději před rokem 1277 střežil pevný hrad (emfyteuze = zákupní právo, poddaní získávali půdu do dědičného nájmu). Ve východní části tržiště, západně od hradu byl postaven někdy před rokem 1237 románský farní kostel (dnešní budova fary). Tento celek nebyl však jediným urbanistickým útvarem středověkého Drnholce. Podle urbáře z roku 1414 se vedle městečka Drnholce (jako městečko se uvádí od roku 1350) se 40 lány či jejich díly zaznamenává ještě německá ves s 29 a česká s 11 lány a půllány. Přinejmenším v případě české vsi šlo zřejmě o sídliště existující.